Лечение аритмий сердца — один из наиболее противоречивых вопросов кардиологии. Известно, что многие расстройства сердечного ритма оказывают серьезное негативное влияние на качество жизни, имеют неблагоприятное прогностическое значение и поэтому требуют лечения. С другой стороны, в ряде рандомизированных многоцентровых исследований (Coplen, CAST-1, CAST-11 и др.) показано, что длительный прием антиаритмических препаратов, относящихся к 1 классу по классификации Vaughan Williams, может неблагоприятно влиять на жизненный прогноз. В связи с этим представляется очевидным, что целью антиаритмической терапии должно быть не только и не столько устранение самой аритмии, сколько улучшение качества жизни больного с гарантией безопасности этого лечения.
Определяя тактику лечения аритмий, следует в первую очередь попытаться установить их этиологию.Необходимо также учитывать индивидуальную чувствительность больного к тому или иному препарату. Назначая медикаментозную антиаритмическую терапию, очень важно правильно подобрать дозу препарата, причем желательны минимальные эффективные дозы. При отсутствии эффекта препарата, назначаемого в средних терапевтических дозах, предпочтительнее не наращивать последние до максимальных (это значительно повышает вероятность побочных действий), а подобрать другой препарат или комбинацию препаратов.
В широкой клинической практике достаточно часто возникает необходимость в одновременном назначении «чистых» антиаритмических препаратов (ААП) I и III классов с ААП II и IV классов (b–блокаторами и антагонистами Са). Но при этом необходимо хорошо представлять цели, возможные эффекты и опасности такого лечения. Принцип любой комбинированнойтерапии состоит в воздействии одновременно на разные патогенетические звенья одного процесса, что нередко позволяет снизить дозы каждого препарата в сравнении с монотерапией.
Необходимость в комбинированнойтерапии возникает в следующих ситуациях:
1. Монотерапия каким–либо ААП эффективна, однако терапевтическая доза препарата вызывает побочные эффекты, требующие ее уменьшения. В этом случае возможна полная отмена препарата с заменой его на другой, эффективный и хорошо переносимый, однако при отсутствии такого выбора (другие препараты не переносятся или неэффективны) показано уменьшение дозы и назначение второго препарата. Например, больной с пароксизмальной фибрилляцией предсердий (ФП) принимает амиодарон 400 мг в сутки с наиболее полным антиаритмическим эффектом, однако в солнечный период года развивается фотосенсибилизация, которая устраняется уменьшением дозы амиодарона до 200 мг/сут.; в этом случае дополнительно может быть назначен достаточно сильный антиаритмик IC класса в половине суточной дозы (этацизин 75 мг/сут. или аллапинин 25–50 мг/сут.).
2. Эффект ААП не полный, однако доза его близка к максимально переносимой и не должна увеличиваться с учетом возможных побочных эффектов. Например, терапия амиодароном в дозе 300 мг/сут. приводит к полному устранению пароксизмов ФП (другие антиаритмики в лечении ФП неэффективны), но сохраняется частая ночная брадизависимая наджелудочковая экстрасистолия, которая плохо переносится (и угрожает развитием ФП) – целесообразно дополнительное назначение на ночь 1/2–1 т. аллапинина.
3. Монотерапия ААП эффективна, однако при этом развиваются побочные эффекты, которые могут быть скорректированы назначением другого антиаритмика. Например, хинидин в суточной дозе 0,6 г оказывает хороший антиаритмичсекий эффект, но вызывает выраженную синусовую тахикардию, которая устраняется назначением b–блокатора или верапамила.
4. Все возможные препараты в качестве монотерапии неэффективны. В этом случае комбинация двух неэффективных препаратов может оказаться эффективной.
5. У больного имеется несколько видов нарушений ритма, каждый из которых чувствителен к «своему» препарату. Например, при сочетании чувствительной к верапамилу реципрокной синусовой тахикардии и пароксизмальной ФП могут быть одновременно назначены верапамил и аллапинин.
Основные принципы назначения комбинированнойантиаритмическойтерапии таковы:
– не должны одновременно назначаться препараты одного класса;
– требует осторожности или нежелательно назначение препаратов с однонаправленным действием на ЧСС, атрио–вентрикулярную (АВ) и внутрижелудочковую проводимость, длительность интервала QT, сократимость миокарда, а также препаратов с относительно высокой частотой проаритмического действия;
– дозы препаратов в комбинации в большинстве случаев ниже среднетерапевтических (составляют около половины обычной суточной дозы);
– антиаритмики должны назначаться последовательно – второй препарат лишь после того, как оценена безопасность и переносимость первого;
– при назначении двух препаратов должно учитываться их взаимное влияние на фармакокинетику, которое хорошо известно для ряда препаратов;
– необходим жесткий контроль кардиальных побочных эффектов.
Предпосылками к назначению той или комбинации ААП являются тропизм их действия, а также оптимальное сочетание их влияния на различные механизмы аритмий и функции сердца (проводимость, сократимость, автоматизм).
В клинической практике следующие комбинации антиаритмиков:
1. Из препаратов IA класса хорошо комбинируются с b–блокаторами хинидин и дизопирамид (новокаинамид для профилактической терапии практически не используется). Хинидин и дизопирамид замедляют как проводимость в кардиомиоцитах предсердий, желудочков и волокнах Пуркинье, так и несколько увеличивают продолжительность ПД (за счет угнетения 0, 3 и 4 его фаз). b–блокаторы, таким образом, не могут существенно дополнить (или ослабить) антиаритмическое действие хинидина с дизопирамидом, поскольку лишь синергично влияют на 4 фазу ПД. При этом доза хинидина не меняется (0,4–0,6 г/сут.), не происходит дополнительного расширения комплекса QRS и удлинения интервала QT. Доза b–блокаторов подбирается под контролем ЧСС и длительности интервала PQ. Возможно клинически значимое снижение сократимости миокарда у больных с исходной дисфункцией левого желудочка. У больных с «парадоксальной» реакцией на хинидин (замедление синусового ритма в результате исходной дисфункции синусового узла) необходимость в b–блокаторах отсутствует. Добавление b–блокаторов (например, пропранолола 10–30 мг/сут.) к дизопирамиду (обычно без уменьшения дозы последнего) возможно как для устранения синусовой тахикардии, так и для усиления антиаритмического эффекта (при наджелудочковых аритмиях) и ослабления проаритмического действия (в основном при желудочковых аритмиях). Также необходим контроль за ЧСС, PQ, сократительной функцией левого жеудочка – брадикардия, АВ блокада или нарастание застойных явлений могут потребовать уменьшения доз одного из препаратов.
Препараты IB класса замедляют 0 фазу ПД и ускоряют процесс реполяризации, приводя к уменьшению продолжительности ПД и интервала QT; b–блокаторы за счет дополнительного замедления 4 фазы ПД могут усилить действие препаратов IB класса на триггерные аритмии (если этот механизм доказан). Другое основание для добавления b–блокаторов к препаратам IB класса (дифенину, мексилетину) состоит в снижении риска внезапной смерти у больных с жизнеугрожающими нарушениями ритма, поскольку непосредственным эффектом в отношении нетриггерных ЖЭ/ЖТ b–блокаторы не обладают, а при наджелудочковых нарушениях ритма препараты класса IB не используются. Комбинация хорошо переносится – препараты не влияют на ширину комплекса QRS, уменьшают длительность интервала QT; на ЧСС и АВ проводимость (длительность интервала PQ) влияют лишь b–блокаторы, поэтому необходимости уменьшать дозу дифенина или мексилетина не возникает. В случае когда дифенин назначается по поводу гликозидной интоксикации, b–блокаторы противопоказаны (именно в связи с брадикардией!).
Препараты IC класса действуют главным образом на 0 фазу ПД, угнетая проводимость по миокарду и волокнам Пуркинье; b–блокаторы могут оказать дополнительный антиаритмический эффект лишь при триггерных, обусловленных повышенным автоматизмом аритмиях (в частности, при экстрасистолии), а также при реципрокных синусовой и АВ–узловой ПТ. Из препаратов IC класса наиболее часто комбинируется с b–блокаторами аллапинин, что обусловлено его адренергичеким действием. При этом b–блокаторы позволяют не только подавлять развивающуюся синусовую тахикардию, но должны также ослаблять внесердечные побочные действия аллапинина. В связи с тем, что оба препарата удлиняют интервал PQ, может возникнуть необходимость в уменьшении дозы аллапинина (до 25–50 мг/сут.) – снижение дозы b–блокатора не всегда возможно в связи с возобновлением тахикардии. Следует помнить, что основную антиаритмическую «нагрузку» в данной комбинации несет алллапинин (особенно это касается МА и желудочковых реципрокных нарушений ритма), поэтому уменьшение его дозы может привести к частичной утрате антиаритмического эффекта. В этом случае можно попытаться подобрать более мягкий b–блокатор (метопролол, бисопролол), не снижая дозы аллапинина.
При терапии другими препаратами IC класса (этацизином, этмозином, пропафеноном, флекаинидом) дополнительное назначение b–блокаторов преследует цель уменьшить проаритмическое действие этих препаратов, снизить риск внезапной смерти у больных с желудочковыми нарушениями ритма и лишь в отдельных случаях (наджелудочковая экстрасистолия, ПТ, редко – ФП) усилить непосредственное антиаритмическое действие, особенно при тахизависимых формах. Из перечисленных препаратов IC класса этмозин в наименьшей степени влияет на поперечную проводимость, комбинации других препаратов с b–блокаторами требуют жесткого контроля за ЧСС и АВ проводимостью (с коррекцией дозы b–блокатора при необходимости). Достоинством b–блокаторов в этой комбинации является отсутствие у них влияния на ширину комплекса QRS и длительность интервала QT.
Больные, получающие антиаритмическую терапию препаратами I класса с хорошим эффектом, могут иметь не связанные с нарушениями ритма показания к приему b–блокаторов (стенокардия, артериальная гипертония и т.д.). При этом доза b–блокатора подбирается в зависимости от ЧСС и длительности интервала PQ, а доза антиаритмика остается, как правило, неизменной. Если значимость назначения высоких доз b–блокатора очень велика (тяжелая стенокардия, симпато–адреналовые кризы) и это сопровождается опасным замедлением поперечной проводимости, следует попытаться подобрать другой b–блокатор, уменьшить дозу ААП или заменить его на другой препарат.
2. Комбинации препаратов I класса с антагонистами Са используются реже, чем с b–блокаторами, поскольку верапамил и дилтиазем не обладают антифибрилляторным действием и не снижают частоту проаритмогенного действия препаратов I класса. При этом собственно антиаритмическое действие антагонистов Са ограничивается подавлением триггерных, связанных с повышенным автоматизмом аритмий и реципрокных тахикардий в структурах с Са–зависимой 0 фазой ПД (синусовый и АВ узлы). По сути дела, имеются два показания к комбинации антиаритмиков I класса (главным образом подклассов А и С) с верапамилом или дилтиаземом: коррекция синусовой тахикардии, которая развивается при лечении хинидином, дизопирамидом, аллапинином при невозможности назначения b–блокаторов (у больных с бронхообструкцией и т.д.) и сочетание высокочувствительных к верапамилу/дилтиазему наджелудочковых, гораздо реже – желудочковых – аритмий (ПТ, экстрасистолия) с другими нарушениями ритма, при которых верапамил редко или никогда не бывает эффективен (ФП, ТП, реципрокные желудочковые аритмии). В последнем случае оптимально комбинированное назначение антагонистов Са с теми антиаритмиками I класса, которые обычно не приводят к снижению ЧСС (хинидин, дизопирамид, аллапинин). При этом сохраняется опасность развития АВ блокады (обе группы препаратов удлиняют интервал PQ) и – до некоторой степени – снижения сократимости левого желудочка при его исходной дисфункции. Назначение верапамила с пропафеноном нерационально (последний обладает свойствами b–блокатора и антагониста Са, а также потенциирует эффект верапамила на уровне печеночных цитохромов.
Следует отметить, что комбинация хинидина (0,4–0,6 г/сут.) с верапамилом (120–240 мг/сут.) довольно широко примененяется при изолированной пароксизмальной ФП и ее сочетаниях с наджелудочковой ПТ/экстрасистолией, что нашло отражение в выпуске комбинированного препарата – кордицина. Однако с учетом взаимодействия этих препаратов на уровне печеночных ферментов безопаснее подбирать дозу каждого из них отдельно.
3. Совместное назначение препаратов III класса с b–блокаторами приводит к угнетению всех фаз ПД (кроме 0 фазы) и к выраженному его удлинению, в результате может быть усилено антиаритмическое действие препаратов III класса не только на АВ–узловую и синусовую реципрокные тахикардии, но и на reentry–тахикардии иного происхождения (в т.ч. на ФП и ЖТ). Не менее важным результатом взаимодействия препаратов II и III классов является снижение риска триггерных аритмий (в т.ч. тахикардии типа «пируэт»), который возрастает при монотерапии блокаторами калиевых каналов за счет удлинения процесса реполяризации, которое b–блокаторы способны частично ослаблять, подавляя (через систему цАМФ) Na и Ca токи в клетку.
Комбинация препаратов III класса с b–блокаторами долгое время считалась нецелесообразной ввиду опасности развития брадикардии и АВ блокад. «Чистые» антиаритмики III класса (дофетилид, азимилид) несколько в меньшей степени снижают ЧСС и увеличивают длительность интервала PQ.
При сохранении тахикардии (в т.ч. умеренной) на фоне терапии амиодароном у больных со злокачественными ЖЭ/ЖТ дополнительное назначение b–блокатора является оптимальным. Амиодарон назначается в обычной поддерживающей дозе (200–400 мг/сут.), b–блокатор – в максимально переносимой (ЧСС в покое должна составлять 55–70 уд./мин.). При наличии сердечной недостаточности может быть назначен карведилол, однако его урежающие свойства при использовании дозировки 6,5–25 мг/сут. весьма слабы, в связи с чем предпочтительнее использование метопролола.
Амиодарон (крайне редко – d,l–соталол) может быть использован в комбинации с b–блокаторами для контроля желудочкового ритма при постоянной форме ФП при устойчивой, прогностически значимой ЖЭ и/или при неэффективности всех прочих видов урежающей ритм терапии. В этом случае суммация тормозящих влияний на АВ систему является благоприятным эффектом, но не следует забывать о препятствующем урежению желудочкового ответа влиянию препаратов III класса на волны ff (они «укрупняются»).
4. Комбинация препаратов III класса с антагонистами Са весьма сомнительна. Теоретически антагонисты Са, как и b–блокаторы, должны противодействовать триггерным аритмиям, которые могут возникать при лечении блокаторами К–каналов (за счет блокады кальциевых токов в клетку в фазу реполяризации); имеются экспериментальные данные, подтверждающие способность верапамила повышать порог ФЖ, однако клинические данные о снижении риска проаритмий при комбинированном назначении препаратов III и IV классов нам неизвестны. Такая терапия оправдана, пожалуй, в единственной ситуации – при одновременном наличии у больного: а) высокочувствительной к верапамилу (дилтиазему) и устойчивой к амиодарону наджелудочковой ПТ; б) желудочковых аритмий либо ФП/ТП, которые не предотвращаются антагонистами Са. При этом доза амиодарона не должна превышать 200–300 мг/сут., доза верапамила – 120–240 мг/сут. и необходим жесткий контроль ЧСС и длительности интервала QT (антагонисты Са не влияют на ширину комплекса QRS и длительность интервала QT). Кроме того, верапамил может быть назначен больному, получающему амиодарон одновременно с ингаляционными бронходилататорами и имеющему на этом фоне синусовую тахикардию (хотя подавление тахикардии верапамилом, по–видимому, прогностически менее значимо, чем ее подавление b–блокаторами). Следует иметь в виду высокоселективный b–блокатор, который в ряде случаев может быть назначен и больному с выраженной бронхообструкцией – небиволол. Необходим контроль такой терапии с помощью спирометрии.
5. Наибольшим антиаритмическим эффектом обладают комбинации препаратов I и III классов, происходит замедление всех без исключения фаз ПД. Понятно, что столь мощный эффект необходим в первую очередь при лечении reentry–аритмий с коротким возбудимым промежутком или с полным его отсутствием. Но одновременно выраженное увеличение продолжительности потенциала действия ведет к повышению риска жизнеугрожающих триггерных аритмий (ЖТ типа «пируэт») – их комбинированное назначение требует большой осторожности и очень жесткого контроля (подбор такой терапии проводится только в стационаре). Особенно высок риск при совместном назначении препаратов III и IА классов (особенно хинидина), поскольку последние усиливают блокаду калиевых каналов в 3 фазе ПД.
Каждый из препаратов всегда назначается в половинной дозе (и менее) по отношению к обычной суточной. Основными недостатками данной комбинации являются: а) совместное снижение ЧСС при синусовом ритме (этого не наблюдается – в отсутствие СССУ и исходных АВ блокад – при терапии препаратами III класса с аллапинином, дизопирамидом); б) совместное удлинение интервала PQ (в наименьшей степени свойственно комбинации препаратов III класса, особенно «чистых», с пропафеноном); в) совместное расширение комплекса QRS, т.е. замедление внутрижелудочковой проводимости (относительно редко встречается при терапии аллапинином, пропафеноном с небольшими дозами амиодарона или d,l–соталола); г) совместное удлинение интервала QT и связанное или не связанное с этим проаритмическое действие (в этом отношении наиболее опасны комбинации флекаинида, этацизина, этмозина с «чистыми» препаратами III класса).
Комбинации препаратов подкласса IB (мексилетина, дифенина) и препаратов III класса относительно благоприятны, поскольку первые не влияют практически ни на один из перечисленных параметров и в то же время бывают эффективны при ЖЭ/ЖТ (не только триггерных по механизму). С одной стороны, дополнительное к препаратам III класса назначение дифенина или мексилетина может ослаблять антиаритмическое действие первых за счет противонаправленного действия в фазу 2 (уменьшается степень замедления реполяризации под действием препаратов III класса). Но, с другой стороны, по тому же самому механизму происходит снижение риска триггерных желудочковых аритмий, спровоцированных препаратами III класса.
Тем не менее в ряде случаев достичь стабильного антиаритмического эффекта иными комбинациями препаратов не удается. Подобная ситуация может встретиться при лечении пароксизмальной формы ФП, трепетания предсердий, нетриггерных по механизму ЖЭ/ЖТ, при сочетании различных видов аритмий и непереносимости многих ААП. Необходимо подчеркнуть, что назначение комбинации «IA/C+III класс» возможно лишь у больных без тяжелого органического поражения сердца. В реальной практике могут использоваться следующие комбинации:
– аллапинин 50 мг (по 25 мг днем и на ночь или по 12,5 мг 4 раза в день) + d,l–соталол 80 мг (по 40 мг утром и вечером); d,l–cоталол в том же режиме с дизопирамидом (по 100 мг 2 раза в сутки или по 50 мг 4 раза в сутки) – эти комбинации наиболее благоприятны в связи с разнонаправленным влиянием препаратов на ЧСС и весьма эффективны. Кроме того. назначение аллапинина и дизопирамида в половинных дозах позволяет значительно улучшить их переносимость (то же касается и d,l–соталола), основным побочным эффектом является умеренное в большинстве случаев удлинение интервала PQ.
Могут также использоваться:
– амиодарон 200–300 мг (утром) + аллапинин 12,5–25 или дизопирамид 50–100 мг вечером и/или на ночь (особенно целесообразно при наличии ночных брадизависимых аритмий, которые не могут быть устранены увеличением дозы амиодарона); наиболее частым побочным эффектом является удлинение интервала QT;
– амиодарон 200–300 мг (в 2–3 приема) + этацизин 50–75 мг (в 2–3 приема) или этмозин 100–150 мг (в 2–3 приема) или пропафенон 300–450 мг (в 2–3 приема) или флекаинид 100 мг (в 1–2 приема); необходим жесткий контроль длительности не только PQ, но и QT, а также оценка степени внутрижелудочковой блокады (щирина комплекса QRS);
– d,l–соталол 80 мг в сутки (в 2 приема) с теми же препаратами (при этом наряду с другими побочными эффектами весьма высока частота развития брадикардии)
– амиодарон 200–300 мг в сутки или d,l–соталол 80 мг в сутки (в 2 приема) с дифенином 0,117 по 1–1/2 т. 3 раза в сутки или с мексилетином 100–150 мг (в 2–3 приема): добавление препаратов IB класса вполне безопасно с точки зрения кардиальных побочных эффектов и может усилить антиаритмический эффект препаратов III класса в отношении желудочковых нарушений ритма.
Необходимо учитывать, что амиодарон увеличивает концентрацию дизопирамида, флекаинида и дифенина в плазме. Комбинация с флекаинидом является, по–видимому, одной из самых небезопасных.
Опыт комбинированной терапии, включающей «чистые» антиаритмики III класса, пока практически отсутствует. Теоретически их комбинированное назначение с препаратами IA и IC классов будет наиболее опасным с точки зрения проаритмии.
Кроме вышеперечисленных комбинаций антиаритмиков, возможно их одновременное назначение с сердечными гликозидами (как правило, дигоксином и целанидом). Чаще всего это происходит при постоянной форме ФП в целях урежения желудочкового ритма и/или подавления сопутствующей желудочковой эктопии (целанид с b–блокаторами, верапамилом, дилтиаземом, d,l–соталолом, амиодароном). Комбинация амиодарона в дозе 200–300 мг/сут. и дигитоксина 0,05–0,1 мг/сут. является, по нашим данным, одной из наиболее мощных при профилактической терапии пароксизмальной формы ФП и кардиотонического эффекта при наличии сердечной недостаточности, в то же время снижается риск дигиталисной эктопии. Необходимо учитывать, что верапамил (в меньшей степени – дилтиазем), хинидин, пропафенон и амиодарон замедляют клиренс дигоксина, т.е. повышают риск развития побочных эффектов при несвоевременной коррекции дозы дигоксина.
Практически никогда не используются в связи с их опасностью следующие комбинации ААП из разных классов: хинидин с амиодароном, хинидин с дигоксином (несмотря на то, что по электрофизиолгическим свойствам эти препараты являются полными антиподами), хинидин с d,l–соталолом, хинидин с «чистыми» препаратами III класса. Опасность комбинаций хинидина со многими препаратами состоит в выраженном удлинении интервала QT (за счет удлинения 0 и 3 фаз ПД), в развитии проаритмии и в падении сократимости миокарда. Амиодарон, кроме того, увеличивает концентрацию хинидина в плазме, чем дополнительно повышает риск развития побочных эффектов. Отметим, что оба препарата (амиодарон и хинидин) замедляют клиренс непрямых антикоагулянтов, что требует частого контроля МНО даже при подобранной ранее дозировке антикоагулянтов (возможно «неожиданное» его возрастание).
Литература
1. Кушаковский М.С. Аритмии сердца. – СПб: Фолиант, 2004. – 670 с.
2. Мазур Н.А., Абдалла А. Фармакотерапия аритмий. – М: Оверлей, 1995. – 219 с.
3. Недоступ А.В., Благова О.В. Современная тактика медикаментозной урежающей терапии при мерцательной аритмии. «Русский медицинский журнал», 2003 г., Том 11, №21 (193), с. 1168–1172
4. Сулимов В.А. Медикаментозная антиаритмическая терапия с позиций «сицилианского гамбита». «Российский медицинский журнал», 1998 г., №3, с. 56–55
5. The Task Force of the Working Group on Arrhytmias of the European Society of Cardiology: The Sicilian Gambit. A new approach to the classification of antiarrhythmic drugs based on their actions on arrhythmogenic mechanisms. Circulation, 1991, 84, p. 1831–1851
6.Принципы и тактика медикаментозной терапии аритмий сердца. В.Дощицин.Рос.гос.университет.
7. Принципы комбинированной антиаритмогенной терапии. Недоступ А.В., Блогова О.В. РМЖ,2010г.
8.Лечение нарушений ритма сердца. П.Х.Джанашия, Н.М. Шевченко, С.М. Сороколетов, Кардиология. Симпозиум 12/02.
Главный врач А.М. Недбайкин
Врач-кардиолог кардиологического
отделения № 3 Э.А. Мастюкова
